导语：近日，美国《高血压杂志》（J Hypertens，IF：4.776）发表了ARTS-DN研究的动态血压监测（ABPM）子研究结果，对2型糖尿病（T2D）相关慢性肾病患者，非奈利酮可显著降低24h、日间及夜间平均收缩压（SBP），尤其令人惊讶的是尽管该药半衰期较短，但每日1次给药即可持续降低24h全天SBP值^[1]。

 

作为新型非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非奈利酮具有明确心肾保护作用，成为治疗糖尿病相关慢性肾病这一心血管高风险人群的新利器。除心血管获益外，该药对于血压的影响也一直受到关注。以往相关血压数据主要局限于诊室血压，ARTS-DN ABPM子研究关于动态血压结果的发布则提供了更全面、更有力的证据。这些数据的临床意义如何？又将带来哪些新启示？本刊特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授进行深入点评。

 

 

 

王继光教授点评

 

 

上海交通大学医学院心血管内科学博士生导师，医学博士，上海市高血压研究所所长，上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科主任，主要从事高血压临床诊治与研究工作。

 

非奈利酮是非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂。临床试验证据显示，其可有效改善糖尿病肾病患者预后，显著降低肾脏与心血管事件尤其是心力衰竭的风险，并可显著降低新发心房颤动风险。在新近发表的ARTS-DN ABPM子研究中，119例糖尿病肾病患者分别随机接受安慰剂和非奈利酮10 mg、15 mg和20 mg治疗120天，并且在基线与60天、90天的随访观察期间进行了24小时动态血压监测。入选研究的患者基线平均动态收缩压/舒张压为139.5/77.7 mmHg。在60天和90天随访时，该药物显著降低了24小时动态收缩压。与安慰剂组相比，三个治疗剂量在90天平均动态收缩压的下降幅度分别为8.3 mmHg、11.2 mmHg和9.9 mmHg。文章未报告舒张压的下降情况。

 

未来，非常有必要加强开展非奈利酮降压治疗的相关研究，尤其是在难治性高血压患者和原发性醛固酮增多症患者等中开展的研究。

 

ARTS-DN ABPM子研究背景及设计

 

非奈利酮是一种强效非甾体类高选择性MRA，被批准用于治疗糖尿病相关慢性肾病患者，以降低其心血管事件风险，同时延缓肾病进展。鉴于盐皮质激素受体（MR）在血压调节中发挥着重要生理作用，非奈利酮对血压的影响也备受心血管医生关注。之前发表的Ⅲ期临床研究显示，非奈利酮虽可在一定程度上降低诊室血压，但仅凭诊室血压尚不足以充分评价其血流动力学效应，而ABPM是较诊室血压更强有力的临床结局预测因子。因此，研究者开展了这项ABPM新分析，以评估非奈利酮对T2D相关慢性肾病患者24h动态血压的影响。

 

ARTS-DN研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的2b期研究，旨在评估不同剂量非奈利酮对蛋白尿的影响，共纳入821例伴大量蛋白尿的T2D相关慢性肾病患者[尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30 mg/g，估算肾小球滤过率（eGFR）30~90 ml/min/1.73m²]，随机给予非奈利酮（1.25~20 mg，每日清晨服用1次）或安慰剂治疗90天^[2]。其中，240例患者被纳入这项ABPM子研究，在筛查时、治疗60天、治疗90天时分别有240例、176例、154例患者进行了24h动态血压监测。由于非奈利酮的获批使用剂量为10~20 mg/d，因此这项ABPM子研究重点分析了非奈利酮在该剂量范围内（10 mg、15 mg、20 mg）对动态血压的影响^[1]。

 

 

ABPM子研究结果：

非奈利酮持续显著降低24h动态血压，

包括白天及夜间SBP

 

在纳入的240例患者中，因1例数据被认为超出临床合理范围而排除在分析之外，最终分析纳入239例接受安慰剂或非奈利酮1.25~20 mg治疗的患者。基线时，患者平均年龄63.4岁，男性占76.6%，平均诊室SBP为138.9 mmHg，平均ABPM SBP（24h）为139.5 mmHg。

 

24h ABPM SBP平均值变化：非奈利酮治疗60天、90天后，24h平均SBP显著下降

 

治疗60天和90天时，与基线相比，非奈利酮组安慰剂校正的24h ABPM SBP的平均值（最小二乘法，LS）变化分别为（图1）：

 

非奈利酮10 mg/d:60天时-9.8 mmHg(95%CI:-18.0~-1.6，P<0.05)，90天时-8.3 mmHg（95%CI:-16.6~0.1)；

 

非奈利酮15 mg/d:60天时-11.4 mmHg(95%CI:-18.5~-4.3，P<0.01)，90天时-11.2 mmHg(95%CI:-18.8~-3.6，P<0.01)；

 

非奈利酮20 mg/d：60天时-6.4 mmHg(95%CI:-13.6~0.9)，90天时-9.9 mmHg(95%CI:-17.7~-2.0，P<0.05)。

 

图1. 治疗60天和90天时，与基线相比24h ABPM SBP的LS平均值变化

 

研究还观察到，基线（筛查时）SBP越高，非奈利酮治疗90天时24h ABPM SBP降低的幅度越大（图2）。

 

图2. 治疗90天时，与基线相比24h ABPM SBP平均值变化的散点图

 

白天和夜间ABPM SBP平均值变化：非奈利酮治疗60天、90天后均显著下降

 

与24h ABPM SBP的平均值变化的结果相一致，治疗60天和90天时，与基线相比，非奈利酮组安慰剂校正的白天和夜间ABPM SBP平均值均显著下降（表1）。

 

表1. 基线、治疗60天和90天时的ABPM SBP

 

24h动态血压：非奈利酮持续降低全天所有时间点的SBP

 

在整个24h动态血压监测期间，非奈利酮治疗90天时降低SBP的疗效在全天所有时间点上均持续一致，治疗后的ABPM曲线与基线时模式相似而平均值整体下移（图3）。而且，非奈利酮治疗并没有增加夜间杓型血压（定义为夜间SBP较白天SBP下降幅度>10%）的发生风险。

 

图3. ABPM记录的整个24h期间的SBP变化

 

ARTS-DN ABPM子研究得出结论：非奈利酮可降低动态血压监测的24h、白天和夜间SBP水平，且其降压效应可持续整个24h。

 

高度关注非奈利酮降压效应：

探讨可能机制及其临床意义

 

超越药代动力学作用，非奈利酮持续24h降压背后的机制值得深究

 

ARTS-DN ABPM子研究结果不仅证实了非奈利酮对24h动态血压表现出明显降低作用，而且该降压效应在整个24h期间平稳持续。这一点是令人惊讶的，因为非奈利酮血浆半衰期仅2~3h，且无活性代谢产物，而该研究中非奈利酮于每日清晨给药一次，这就提示该药全天持续降压的机制并非源自其药代动力学作用。

 

众所知周，肾小管上皮MR通过与醛固酮结合，在调节水盐平衡、血压和循环容量中发挥着重要生理作用。此外，MR还可通过影响内皮细胞和血管功能来调节血压。新型MRA的降压作用虽在预料之中，但短半衰期的非奈利酮如何通过每日1次给药即实现24h持续降压？其具体机制仍有待进一步阐明。

 

 

ABPM数据与既往诊室血压结果一致，进一步支持非奈利酮降压作用

 

在既往已发表的Ⅲ期临床研究中，非奈利酮对诊室血压表现出一定程度的降低作用。对两项关键性Ⅲ期临床试验（FIDELIO和FIGARO）的预设汇总分析——FIDELITY研究显示，在T2D相关慢性肾病的总体人群中，非奈利酮组治疗4个月后安慰剂校正的平均SBP降低3.7 mmHg^[3]。而对于伴难治性高血压（TRH）的患者，非奈利酮则表现出更明显的降压作用。FIDELITY-TRH亚组分析纳入624例难治性高血压患者，基线SBP 135~160 mmHg，使用≥3种降压药（包括利尿剂、RASi）治疗，结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低伴难治性高血压的糖尿病相关慢性肾病患者SBP水平（-7.1 mmHg vs. -1.3 mmHg），组间差异为-5.74 mmHg（95%CI：-7.99~-3.49，P<0.0001）^[4]。

 

与诊室血压相比，ABPM可提供更全面、更客观的血压评估，并与心血管预后密切相关。尽管样本量较小，ARTS-DN ABPM子研究结果为支持非奈利酮对血压的有利影响提供了更多证据，而且关于“基线SBP水平越高，降压效果越明显”这一点，也取得了与诊室血压相一致的结果。

 

非奈利酮心肾获益机制或得以补充扩展，血流动力学贡献有待进一步研究

 

对于糖尿病相关慢性肾病患者而言，合适的血压降低对靶器官损害可起到一定保护作用。那么，非奈利酮的心肾获益是否与其降压效应有关呢？目前认为非奈利酮的心肾保护作用主要是通过非血流动力学途经来介导，该药能够强效精准地抑制MR，阻断因MR过度激活导致的炎症/纤维化/氧化应激，从而发挥心血管和肾脏等靶器官保护作用。近期发表于Hypertension的一项新分析探讨了FIDELITY研究中非奈利酮对诊室血压影响与心肾结局之间的关系。结果显示，无论基线SBP如何，非奈利酮都能改善心肾结局，仅有一小部分（<15%）的非奈利酮治疗效果归因于诊室SBP的降低^[5]。

 

然而，ARTS-DN ABPM子研究的新结果将促使人们重新思考，非奈利酮对于24h动态血压的显著降低作用对于其心肾获益的贡献可能性是否会有所提升？非奈利酮的血流动力学效应可能涉及多种机制，包括通过肾脏水钠平衡、神经功能、免疫功能、内皮功能等来调节心输出量和血管阻力等，具体机制仍有待进一步阐明。

 

与传统MRA相比，非奈利酮提供降压作用的同时安全性更高

 

尽管传统甾体类MRA是指南推荐用于治疗原发性高血压尤其是难治性高血压的药物，但在慢性肾病患者中其应用通常受限于高钾血症的不良反应。在2019年的一项国际调查中，慢性肾病患者应用螺内酯治疗高血压的比例不足5%^[6]。非奈利酮作为新型非甾体类高选择性MRA，对MR选择性更高，拮抗效力更强，在发挥心肾保护作用的同时安全性更高，低钾血症发生率很低，且无性激素相关不良反应。

 

2022年报道的一项事后分析纳入FIDELITY-TRH亚组以及螺内酯AMBER研究的数据，间接比较了非奈利酮与螺内酯治疗难治性高血压患者的疗效和安全性。结果发现，无论螺内酯是否联用钾离子结合剂，非奈利酮治疗患者高钾血症发生率均更低（11.6% vs. 35.4%），因高钾血症而停药的风险亦更低（0.3% vs. 6.8%）^[4]。这提示，非奈利酮在降低SBP的同时，较传统MRA在高钾血症方面安全性更佳。

 

总结

 

ARTS-DN ABPM子研究为非奈利酮的降压效应提供了更多支持证据，其结果表明非奈利酮不仅能显著降低糖尿病相关慢性肾病患者的24h、白天及夜间的平均SBP，且其降压作用在全天24h期间一直平稳持续。关于非奈利酮降压的具体机制及其与心肾获益之间的关系，今后仍需开展更多大规模研究来进一步阐明。

 

目前，非奈利酮（可申达）已在我国成功上市进入医院，并已纳入我国最新医保目录，为心血管医生改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管风险管理提供了新利器。此外，探索非奈利酮在心血管领域更多应用潜力的临床试验正在进行中，让我们共同期待新型MRA的更多心血管效应/获益！

 

参考文献

 

1. Agarwal R， et al. J Hypertension. 2023; 41(2):295-302.

 

2. Bakris GL， et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894.

 

3. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.

 

4. ERA Congress 2022. Finerenone in resistant hypertension in moderate to advanced CKD — a posthoc safety analysis of FIDELITY. Presented 19 May， 2022.

 

5. Ruilope LM， et al. Hypertension. 2022; 79(12): 2685-2695.

 

6. De Pinho NA， et al. Kidney Int. 2019; 96(4): 983-994.

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。