慢性肾脏病（CKD）是一大类疾病的总称，虽然它们有着极为相似的临床症状（蛋白尿、血尿、浮肿、高血压等），但病情的性质（病理类型）、程度以及病变所处的状态（急性病变与慢性病变的比例）相差甚远，同一种治疗手段在不同类型患者中完全可以产生截然相反的结果。所以，对CKD的治疗应学会“审时度势”掌握大局观，从多个维度综合分析判断，找准病变的主体及治疗靶点，切不可盲目对症用药，尤其是免疫抑制剂的应用。

 

　　健存肾单位减少是CKD持续进展的核心

 

　　迄今为止，关于肾脏病持续进展的理论较多，但得到普遍认可的是“共同途径学说”（Brenner）。该理论的核心认为，当部分肾单位丧失后，健存肾单位会自发代偿增加工作负荷（增加肾小球滤过率），从而加速其损害（肾小球硬化和肾小管萎缩）的速率，当有效肾单位丧失至超出其代偿能力时，就会导致尿毒症（图1）[1]。按此理论推断，肾脏疾病在其演变过程中大约要经过疾病启动、功能代偿及维持、脏器失功三个阶段。无论是病变的性质、程度以及导致损害的病理生理机制，三个阶段均完全不同，有必要加以区分。

 

图1. CKD进展的“共同途径学说”核心机制

 

　　绝大多数肾小球疾病的启动阶段由免疫因素诱导，此阶段突出表现为急性炎症反应，临床表现为肉眼血尿发作、肾功能突然恶化、某些免疫学指标异常，组织学损害以增生、浸润及坏死性病变为主（如新月体样病变、血管袢坏死、炎细胞浸润、大量免疫复合物沉积等）。进入疾病维持阶段，随着抗炎治疗及病情迁延，免疫因素逐渐退去，大量非免疫因素开始介入（包括高血脂、高血压、高血糖、肥胖、感染等），导致肾脏工作负荷持续增加（肾小球高压力、高流量、高灌注），而常常合并的其他脏器病变会进一步加重肾脏负担。所以，在疾病维持阶段，积极有效控制逐渐增高的肾小球灌注，是治疗CKD持续进展的关键所在。

 

　　阻断RAS可有效减轻健存肾单位的工作负荷

 

　　肾素-血管紧张素系统（RAS）被临床认识已超过半个多世纪，过去对其认识仅限于其是一类血管活性物质，可通过强烈的血管收缩作用引起高血压。近年来，越来越多的研究发现，RAS除了具有较强的血管活性作用以外，还是一类炎性介质，能够刺激组织细胞增生、发生慢性炎症病变，是引起心肌肥厚、肾小球硬化的重要趋化因子（图2）。此外，RAS成分仅极少部分存在于血液循环中，90%分布在各类组织内（图3）[2]。循环与组织中的RAS共同参与对靶器官的调节（图4）。它们通过自内泌和旁分泌的形式生成RAS，对组织和脏器产生持续、渐进性的刺激，引起相应器官的慢性炎症性、退行性病变。目前认为，循环RAS主要负责血流动力学改变时的血流调节（短期作用）。然而，组织RAS会参与组织（心、脑、肾、血管）重构、炎症反应及组织损伤（长期作用）。所以，对于肾脏病患者来说，有效抑制RAS有助于延缓或减轻CKD进展，而阻断组织RAS是保护心、脑、肾等靶器官的重点。

 

图2. RAS与肾脏损伤

 

 

图3. 90%的RAS成分分布于心脏、肾脏等脏器中

 

图4. 循环与组织中的RAS共同参与对肾脏的调节

 

　　鉴于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在人体的病理生理作用可归纳为血流动力学与非血流动力学两大类，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）按其疗效也可划分为血压与非血压依赖性两类，而且在肾脏病治疗中，后者比前者更为重要。简单地将ACEI或ARB的作用局限在降压方面显然不够全面。抑制或阻断RAS固然不是病因性疗法，但也不是简单的症状性治疗，其治疗旨在干扰（缓解）疾病发病机制，阻断疾病进展，是治疗上的一个新概念。ACEI及ARB用于CKD治疗的作用可以归纳为降低血压及肾内灌注压、消除蛋白尿、保护肾功能、防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展4个方面（图5）。

 

图5. ARB作用环节：高选择性阻断血管紧张素受体1（AT1）

 

　　RAS抑制剂的使用原则

 

　　CKD患者使用RAS抑制剂如ACEI或ARB时，需要遵循以下原则：

 

　　早期：应尽量争取在肾功能不全的早期应用ACEI或ARB，甚或是预防性应用，倘若肾组织已经出现大量纤维化，病情进入终末期则效果不佳。

 

　　足量：不能完全以血压是否达标作为判断药物剂量的标准，还应结合肾小球灌注压的变化如尿蛋白、尿微量白蛋白、肾小球滤过率等，作为判断疗效的标准。

 

　　维持时间：阻断RAS的目的不仅仅是控制血压，更重要的是抑制和预防组织慢性纤维化、肾小球硬化，这是一个长期任务，故对RAS的阻断应维持足够长的时间。

 

　　此外，在应用过程中，还需关注其可能存在的副作用，选对合适的适用人群。ACEI与ARB都具有降低醛固酮的作用，有可能导致高血钾，特别易见于糖尿病患者或者慢性心衰伴肾功能衰竭接受保钾利尿剂治疗的患者，这些患者需谨慎应用。

 

　　专家简介

 

 

　　俞雨生

 

　　中国人民解放军

 

　　东部战区总医院

 

　　undefined

 

　　国家肾脏病临床医学研究中心主任医师，腹膜透析中心主任

 

　　南京大学医学院教授

 

　　长期从事临床肾脏病研究

 

　　任解放军血液净化专业委员会常委

 

　　原南京军区血液净化委员会主任委员

 

　　《肾脏病与透析肾移植杂志》编委，《医学研究生学报》副主编

 

　　参考文献：

 

　　1. Abdi R， Brenner BM. Semin Nephrol. 2004; 24(2): 141-146.

 

　　2. Nguyen Dinh Cat A， Touyz RM. Peptides. 2011; 32(10): 2141-2150.