李为民 哈尔滨医科大学第一临床医学院

    哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，附属一院心血管病医院院长，心血管内科主任，黑龙江省级重点学科带头人。 
　　Ca^2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）过度激活与心肌病和心律失常密切相关。心力衰竭（HF）时，心肌CaMKⅡ表达上调，因此，CaMKⅡ被考虑为HF的治疗靶点。然而，慢性CaMKⅡ抑制治疗在HF中的直接心脏效应尚未清楚。本实验旨在证实慢性CaMKⅡ抑制可增加心肌细胞基线和β肾上腺素能受体刺激后的收缩和舒张功能，从而在晚期HF发挥有益作用。
研究中，18只大鼠随机分为三组：①异丙肾上腺素（ISO）诱导HF组（n=6）；②HF/ CaMKⅡ组（n=6），ISO注射3个月后，微型泵泵入CaMKⅡ抑制剂KN-93，持续1个月；③对照组（n=6）。4个月时，比较三组大鼠血浆中去甲肾上腺素（NE）水平、左心室功能和心肌细胞反应性。
       结果证实，与对照组相比，ISO-HF组大鼠给药1个月后出现心力衰竭，并于4个月时发展为严重心力衰竭，血浆NE水平升高约4倍，左心室扩张伴心肌细胞长度增加，心脏/体重比增加。心脏射血分数和左心室收缩功能下降，左心室松弛时间常数（T）增加。与之相伴的是心力衰竭大鼠心肌细胞收缩功能、舒张功能及钙瞬变较正常大鼠心肌细胞下降约50%。心力衰竭大鼠心肌细胞对β肾上腺素能受体刺激（ISO，10-8 M）反应性降低，细胞收缩（dL/dtmax，32% vs. 79%）和[Ca²⁺]iT（18% vs. 35%）增强幅度低于正常大鼠。CaMKⅡ抑制剂可使左心室收缩功能和射血分数增加，降低左心室松弛时间常数，纠正血浆去甲肾上腺素水平（328 pg/ml），使心肌细胞长度、心脏/体重比、细胞收缩功能（dL/dtmax，149 μm/s）、舒张功能（dR/dtmax，109 μm/s）和钙瞬变（0.26）恢复正常水平，ISO诱导的细胞收缩dL/dtmax和[Ca²⁺]iT增强反应也恢复至接近正常水平。结论认为，慢性CaMKⅡ抑制可防止HF诱导的交感神经系统激活，可使左心室及心肌细胞收缩舒张功能恢复正常，并减轻心脏重构，是治疗心力衰竭的新靶点。