黄元铸 南京医科大学第一附属医院

肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节血压与体液平衡中起重要作用，并与器官组织结构重构密切相关。尽管RAS抑制剂如ACEI与ARB已广泛应用于高血压、心血管及肾脏疾病治疗，但他们只能部分抑制RAS，且长期应用可引起血浆肾素活性（PRA）反馈性升高，最终引起Ang II的增加。1957年Skeggs首次命名血管紧张素转换酶（ACE）时，就指出肾素作为RAS反应的启动者，控制着该级联反应的初始限速步骤。阻断这一步骤可能是抑制RAS的最佳途径。 

早年开发的肽类和拟肽类肾素抑制剂（RI）因生物利用度低、半衰期短且需静脉给药等缺点而难以在临床应用。新一代RI属非肽类，由于充分利用了基于结构的药物设计理论，其活性和药动学特性有很大改善，如阿利吉仑（Aliskiren）可特异性地与人类肾素结合，且生物利用度较高，半衰期较长，临床耐受性好，可每天一次服用。该药的肝脏首过效应较少，亦不经细胞色素P450代谢，故不良的药物相互作用亦少。老年人与肝肾功能损害者一般亦不需调整剂量，故2007年已成为第一个被FDA批准用于高血压治疗的RI。

不同RAS抑制剂的特性比较

阿利吉仑的临床研究结果

阿利吉仑与ACEI比较

几个小样本研究结果不一，但在同时应用双氢克尿噻的高血压患者中研究，阿利吉仑静脉给药降压效果优于依那普利，此可能系利尿剂使PRA增高，故肾素反应性增强，使RI发挥更强的抑制RAS作用。

阿利吉仑与ARB比较

以ARB为阳性对照药的试验中，RI均显示有相似的降压效果与良好的耐受性。Stanton报道对226例轻、中度高血压患者进行随机双盲研究，以缬沙坦100 mg/d为对照组，试验组分别服37.5 mg或300 mg阿利吉仑，4周后测收缩压显示，高剂量组降压效果与对照组相似。Gradman对652例高血压患者分别每天给阿利吉仑150 mg、300 mg、600 mg或厄贝沙坦150 mg或安慰剂。8周后，用药组血压均有下降，前者两个高剂量组舒张压下降幅度高于厄贝沙坦组。不良反应发生率三组无明显差异，但600 mg/d阿利吉仑组出现腹泻者较多。

阿利吉仑与CCB比较

545例高血压患者在服用氨氯地平（Am）5 mg×4周后血压未降至＜140/90 mm Hg者随机分为加用阿利吉仑150 mg组或继续用Am 5 mg组或Am 10 mg组，共治疗6周。结果联合治疗组比单用Am 5 mg组的血压有更明显的下降，其效果与A m 10 mg组相似。

阿利吉仑与噻嗪类利尿剂联合用药

一项2000例高血压患者12 个月联合治疗开放研究显示，对用药11月时仍服用阿利吉仑单药的亚组患者，再随机分为继续用阿利吉仑（132例）或安慰剂治疗（129例）两组，然后均停止治疗4周，结果显示原接受RI治疗者停药后血压维持降低达4周之久。提示阿利吉仑降压有较长的后效应。

阿利吉仑与雷米普利联合治疗

入选837例糖尿病合并高血压患者随机分为阿利吉仑150 mg组，雷米普利5 mg组或两药联用组。初始治疗4周后，所有患者增加剂量继续治疗4周，结果显示联合治疗有明显协同降压作用。所用患者PRC均明显增加，阿利吉仑单药治疗使PRA下降66%，联合用药组下降48%。

阿利吉仑与其他RAS阻断剂联合用药

Pool等对1123例轻中度高血压患者研究结果，在3~4周单盲安慰剂治疗后，随机双盲分为三组：①阿利吉仑（A）75 mg、150 mg、300 mg组；②缬沙坦（V）80 mg、160 mg或320 mg组；③联合口服A+V或V+双克组。结果显示，单剂量口服A 300 mg组与安慰剂相比，DBP、SBP有明显下降；A75 mg和150 mg组血压下降不明显。A75/V80、A150/V160、A300/V320联合用药组降压效果均优于对照组。另有人研究发现A150 mg/V80 mg联合用药的降压效果优于单独使用A300 mg或V160 mg。

存在的问题与展望

目前存在的问题包括：(1)使用RI后出现的反应性血浆肾素浓度显著升高，对机体有何长期影响？(2)虽然轻中度高血压患者对阿利吉仑耐受良好，但心、肾功能受损者对RI耐受性如何尚不明了。(3)在作用机制与靶器官保护效力方面，RI与ACEI、ARB有何差异亦有待深入研究。针对上述问题，已有三个试验正在进行中，即AVOID（对糖尿病蛋白尿的影响），ALOFT（对心力衰竭的影响）和ALLAY（对左室肥厚的影响）。此外，尚在设计新的临床预后研究，以评估阿利吉仑对高血压患者致残率与死亡率的影响。

必须指出，迄今为止有关临床试验的初步结果显示，阿利吉仑的降压效力与有效率并不比任何一类传统降压药更好。由于RAS功能受复杂的多层次反馈机制调节，而目前任何一种RAS抑制剂均不能完全阻断RAS的功能，即使AT受体不再受刺激。RI作为降压药，其总有效率仅50%亦部分说明了高血压发病机制的复杂性。

总之，肾素抑制剂阿利吉仑作为一种新的RAS抑制剂，为高血压的长期治疗提供了一种新的选择，目前可用于对传统药物反应不佳或不耐受者，本药的问世亦为降压药联合配方增添了一个新成员。可以预期对RI的深入研究将有助于进一步揭示人类RAS系统活动与高血压发病之间的内在联系。