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β受体阻滞剂分类和作用机制
β受体阻滞剂的黄金时代
一线地位受到挑战
雪上加霜的循证医学新证据
2006英国NICE指南
反方观点
借鉴和思考
结语

背景 

    2006年6月28日，英国临床优化研究所(NICE)和高血压学会(BHS)发布的2006年更新版《成人高血压管理指南》指出，β受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药，特别是对≥55岁的老年患者。

    指南要求：除部分年轻患者（尤其是对仍有生育可能的妇女、对交感神经过度兴奋的患者及对血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]不耐受或禁忌证的患者）外不再将β受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药。另外指南还要求：①如果患者在服用β受体阻滞剂的同时需加用第2种药物，应考虑加用钙通道阻滞剂（CCB），而不要加用噻嗪类利尿剂，以降低患者发生糖尿病的危险；②如果患者血压在加用β受体阻滞剂后仍不能得以控制（＞140/90 mm Hg），建议按要求更改治疗方案；③如果患者的血压在加用β受体阻滞剂后能够得到良好的控制（≤140/90 mm Hg），则建议在常规随访的前提下长期维持这种治疗方案，无需将β受体阻滞剂替换为其他药物；④在停用β受体阻滞剂时，要逐步撤药；⑤当患者有明确的β受体阻滞剂用药指征，如存在有症状的心绞痛或既往有心肌梗死病史，则不应停用β受体阻滞剂。 在NICE诊疗指南中，β受体阻滞剂在治疗原发性高血压方面的地位被动摇了，那么是否还应将其作为治疗高血压的一线用药呢?英国新的《成人高血压管理指南》公布之后，在全球范围内引起了广泛关注。素以保守著称的英国人，这一次却走在了世界前列，尤其是将β受体阻滞剂从一线降压药物淘汰出局这一大胆举措，的确引发了不小的“地震”。心血管界对此褒贬不一。

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β受体阻滞剂分类和作用机制

    种类和特点

    1. 根据作用机制 β受体阻滞剂根据作用机制分为：选择性β1受体阻断、非选择性竞争性阻断β1和β2受体和产生扩张外周血管作用的α1受体阻断。β受体阻滞剂对上述受体的选择性呈剂量依赖现象，当使用大剂量时，选择性降低甚至消失。 临床常用的普萘洛尔为非选择性β受体阻 滞剂，而阿替洛尔、美托洛尔（1-35）和比索洛尔（1-75）为选择性β1受体阻滞剂，以比索洛尔的选择性最高。还有些β受体阻滞剂具有内源性拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity， ISA)，即剂量较大时出现激动剂样作用，该类药物心脏的保护作用较差，引起心率快等不利作用。包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔。

    2. 根据药物动力学特征 根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性 （如美托洛尔、普萘洛尔）、水溶性（阿替洛尔、艾司洛尔）和平衡性清除药物（比索洛尔）。 脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝脏广泛代谢（首过效应），因此口服生物利用度低（10%～30%），在肝血流减少（老年人、慢性心力衰竭［CHF］、肝硬化等）患者可发生蓄积。脂溶性药物清除半衰期短（1～5小时），因此普萘洛尔每日用药3次，美托洛尔的普通剂型虽每日用药2次，在一些高血压，尤其是充血性心力衰竭的患者需要至少每日用3次。脂溶性β受体阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，是产生中枢神经系统副作用如抑郁的主要原因之一，但其预防猝死的作用强于水溶性药物。 水溶性β受体阻滞剂从胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排出，半衰期长（6～24小时），与其他肝代谢药物无相互作用，清除半衰期受肾功能影响（阿替洛尔、艾司洛尔）。

作用机制

    β受体阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制包括：①抗高血压作用；②抗缺血作用；③通过阻断肾小球旁细胞的β1受体减少肾素释放和减少Ang II和醛固酮生成；④改善左心室的结构和功能；⑤抗心律失常作用。

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β受体阻滞剂的黄金时代

    鉴于拮抗过度激活的交感神经活性能起到降压的良好效果，大多数患者耐受性良好，因此70年代以来β受体阻滞剂广泛用于临床。1984年JNC(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会)首次推荐，以后各国高血压防治指南均推荐β受体阻滞剂作为降压一线药物或主要药物。

    β受体阻滞剂的发现和临床应用是上世纪药理学和高血压药物治疗学上的里程碑之一。作为最早被世界卫生组织（WHO）确立的一线降压药，β受体阻滞剂降压和降低心血管事件的患病率、病死率的优越性已被大多数临床实验证实：STOP-2、UKPDS、INSIGHT、NORDIL等。 β受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应证为：高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠状动脉高危患者、心力衰竭、伴窦性心动过速或心房颤动（AF）等室上性心律失常、妊娠女性（拉贝洛尔）及交感神经张力高的年轻患者，另外一些特殊情况，如嗜铬细胞瘤、主动脉夹层等也是β受体阻滞剂的强适应证。

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一线地位受到挑战

临床研究结果 

    如果单独统计LIFE和ASCOT-BPLA两研究的结果，β受体阻滞剂或β受体阻滞剂+利尿剂的表现会更差，所有硬性终点都倾向于其他降压药物（ACEI、长效CCB）或者药物组合（氯沙坦氢氯噻嗪、氨氯地平、培哚普利）明显获益。近年来一些“头对头(head to head)”的临床试验和荟萃分析表明，相对于新型降压药物，β受体阻滞剂在冠心病的一级预防方面并无优势，且预防脑卒中方面疗效较差。同时用药者发生2型糖尿病的危险也有所增加(尤其是与利尿剂联用时)。 

2003年欧洲高血压指南及2005中国高血压防治指南

    2003年公布的欧洲高血压指南以及2005中国高血压防治指南中均明确指出：抗高血压治疗的主要益处来自于血压降低本身，并非源自于所用降压药物的“保护作用”。β受体阻滞剂作为高血压药物的一线药物地位自LIFE和ASCOT-BPLA研究以来逐渐受到挑战。

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雪上加霜的循证医学新证据

关于β受体阻滞剂治疗高血压的临床研究荟萃分析

    2005年10月29日《柳叶刀》（Lancet）发表了瑞典 Lindholm等的一项有关β受体阻滞剂治疗高血压的临床研究荟萃分析。分析选择相关临床试验20项研究结果，其中13项试验（n=105 951）比较β受体阻滞剂与其他抗高血压药物，7项试验（n=27 433）比较β受体阻滞剂与安慰剂或空白对照。结果显示β受体阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性较其他降压药物要高16%（95% CI 4%～30%），心肌梗死和全因死亡的发生率没有显著性差异。 虽然Lindholm等的荟萃分析中所有β受体阻滞剂与安慰剂或空白对照比较，脑卒中降低为19%（7%～29%），但仍认为β受体阻滞剂减少卒中发生的作用不如其他的降压药，并质疑β受体阻滞剂一线降压药地位。Lindholm等指出，虽不能认为β受体阻滞剂治疗原发性高血压无效，但其效果显然不是最佳的。如何理解不同降压药物降压幅度相似，而终点事件发生率不同？Lindholm等认为其机制之一可能是不同降压药物对血流动力学影响有所不同。

ASCOT-CAFE研究 

    ASCOT-CAFE研究结果为上述荟萃分析的解释提供了初步证据。该研究发现，与ACEI、利尿剂、CCB相比，β受体阻滞剂只是降低了肱动脉血压，而对中心动脉压的降压作用显著逊于其他药物。上述观点得到了一些学者的认同和支持。有的学者甚至提出“β受体阻滞剂治疗高血压的时代已经结束”。新近揭晓的ASCOT-CAFE试验结果更使β受体阻滞剂的处境雪上加霜。 ASCOT-CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint，传输动脉功能性终点)研究的一个主要发现是中心动脉压的意义及其与肱动脉血压的不同。通常所谓的血压，如果不是特别说明，是指在上臂肱动脉部位采用间接测量方法获得的数据，压力波的最高点是收缩压，压力波的最低点是舒张压。所谓中心动脉压，就是主动脉血压，一般指升主动脉根部的收缩压。由于逆向压力波抵达肱动脉的时间稍早于主动脉，在肱动脉重叠在收缩晚期，在主动脉重叠在舒张早期，因此正常生理状态下肱动脉的收缩压和脉压大于中心动脉，通