在这过去的2022年，国内外同僚在脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）领域中带来了许多新的突破、新的发现，推动了全球在CSVD的发病机制、诊断、治疗和预后等方面的发展，包括CSVD的最新国际影像诊断标准、临床试验规范、脑心微循环障碍、遗传代谢、预后、新的靶点寻找等。在新年伊始，让我们回眸2022年CSVD领域的重大突破，愿各位同僚在这新的2023年，百尺竿头更进一步。
王伊龙* 陈玮琪 叶瑾怡 周梦圆 江凌玲 刘东 邱宝山 高颖 赵一龙 李鹏飞
100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院，神经病学中心；
北京脑科学与类脑研究中心；
国家神经疾病医学中心；
国家神经系统疾病临床医学研究中心；
首都医科大学人脑保护高精尖创新中心；
【关键词】脑龄；脑小血管病；认知功能障碍；STRIVE-2；微循环障碍；遗传
在这过去的2022年，国内外同僚在脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）领域中带来了许多新的突破、新的发现，推动了全球在CSVD的发病机制、诊断、治疗和预后等方面的发展，包括CSVD的最新国际影像诊断标准、临床试验规范、脑心微循环障碍、遗传代谢、预后、新的靶点寻找等。在新年伊始，让我们回眸2022年CSVD领域的重大突破，愿各位同僚在这新的2023年，百尺竿头更进一步。
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祸不单行——脑小血管病14年长期预后预测因素
血管危险因素和基线CSVD严重程度目前已被认为是CSVD进展的决定因素。然而，目前研究多为横断面研究或随访期较短的队列研究，难以观察到CSVD影像标志物的长时程动态变化和探索CSVD预后的预测因素。
迄今为止，CSVD最长时程随访的研究来自荷兰。2022年，Frank- Erik De Leeuw教授团队先后在STROKE和J Neurol Neurosurg Psychiatry期刊上发表了其研究成果[39，40]。研究基于RUNDMC队列，对503位50-85岁散发性CSVD的老年患者进行长达14年的随访，对受试者进行4次神经影像学扫描和半定量评估，认知功能测评及临床结局采集。
研究结果显示，WMH体积平均年进展率为0.6(0.74) mL/y。在随访过程中，有部分患者在随访期间曾出现WMH逆转，但一段时间间隔内的WMH逆转可以通过其他时间间隔内的WMH进展来补偿；在14年内，93%的受试者整体仍然表现为WMH进展，仅有4%的患者表现出净WMH减退。
同时，研究发现，高龄和基线为中度WMH（Fezekas 2）是WMH快速进展的有力预测因素，此外，CSVD病变的基线负荷（估计值[95%CI]，0.31 [0.25–0.37]；P<0.001）和血管危险因素（估计值[95%CI]，0.39[0.08–0.70]；P=0.01）均独立且协同地预测WMH进展，而只有基线CSVD负荷可预测14年随访期间的腔隙发生（估计值95%CI：1.52[1.27–1.85]；P<0.001）。
在RUNDMC队列的随访中，有8.9%的受试者中检出DWI+病灶。相对DWI-组，DWI+组受试者的基线WMH体积更大、存在腔隙或CMB的比例更高。进一步分析发现，在至少完成一次随访的患者中，相对DWI-组，DWI+组（n=33）在中位13.2年的随访中有更高的WMH进展率（β=0.36，95% CI:0.05–0.68，P=0.023），更高的腔隙发生率（IRR=2.88，95% CI:1.80–4.67，P<0.001）和更大的认知功能下降幅度（β=-0.03，95%CI：-0.05– -0.01，P=0.006）（图14），但是两组在全因死亡、卒中、全因痴呆中未见显著差异。
图14. DWI+和DWI-受试者间14年内（A）WMH体积进展率、（B）腔隙发生和（C）认知指数进展率的差异图
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互为因果——脑龄差与脑小血管病相互影响
随着人类预期寿命的大幅延长，年龄相关疾病也带来日益严峻的挑战。对个体而言，其生理年龄并不等同于实际年龄，二者的年龄差是导致年龄相关疾病的危险因素。通过使用脑MRI数据库来整合和计算神经成像衍生的年龄相关特征，可评估脑的生理年龄。基于预测的脑龄（生理脑龄）和实际脑龄之间的差异，即脑龄差(brain-age gap，BAG)，能较好的反映出个体的脑衰老情况。BAG常用于评估神经系统疾病如何影响脑衰老，并预测临床预后[41]。CSVD是年龄相关脑血管疾病，但是，CSVD如何影响脑衰老及其与认知功能的相互作用尚不清楚。
2022年，Chih-Ping Chung团队首次报道了CSVD患者的脑老化情况，并探讨了全脑或特定区域的BAG是否可以调节CSVD相关认知功能障碍[42]。本研究利用1482名健康个体(年龄18-92岁)的MRI灰质特征图像构建了全脑和区域性脑龄预测模型，并获得预测脑龄和实际脑龄的差异。然后将此模型应用于I-Lan老龄化研究队列（年龄≥50岁的非中风、非痴呆志愿者共734名，其中124名被划分到CSVD组）。研究发现：（1）CSVD组在整体认知、言语记忆和执行功能等方面表现明显低于非CSVD组（表2）；（2）CSVD组的全脑年龄差（3.71±7.60岁）显著高于非CSVD组（?0.43±9.47岁）（P= 0.003，η2=0.012）（图15）；（3）CSVD组与非CSVD组在89个脑区存在明显的区域性BAG，包括82个大脑皮质区、3个皮质下区和4个小脑区。其中，7个脑区的BAG在CSVD与认知功能障碍中发挥中介效应（图16）。
表2. CSVD组与非CSVD组的认知功能对比
图15. CSVD组与非CSVD组的区域性BAG对比
图16. 区域性BAG在CSVD导致的认知功能障碍中的作用
同期的另一项研究揭示出预测的脑龄和WMH之间存在正相关性[43]。然而，在此研究中，没有纠正年龄或血管危险因素等混杂因素，也没有考虑CSVD的其他标志物。本研究首次评估了CSVD和预测脑龄的相关性。研究结果表明，即使无症状性CSVD，也可以促进脑衰老。本研究不仅有助于了解CSVD相关临床预后的潜在机制，而且有助于分析CSVD相关神经退行性疾病的潜在机制。在未来旨在评估异常大脑衰老的疾病研究中，应考虑CSVD。
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通则不痛——急性卒中无效再通微循环障碍机制
血管内治疗是治疗大血管闭塞性急性缺血性卒中的有效方法[44]。然而，在临床上，尽管实现成功再通，仍有近一半的患者预后不佳（即无效再通）[45]。再通后微循环障碍是无效再通的重要原因[46]。缺血半暗带区各级血管段对缺血及再通的反应性可能不同，不同血管段的异常反应可能是再通后微循环障碍的重要机制。对此，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队通过双光子活体成像以及结合荧光报告转基因小鼠，系统性观察了急性缺血性卒中再通后半暗带区各级血管的血流动力学变化，探究再通后微循环障碍的机制[47]。
该研究首先通过特异性标记血管平滑肌细胞/周细胞的转基因小鼠，绘制了皮层脑血管网络的等级分布图（图17）。该研究发现急性缺血性卒中再通后半暗带区软脑膜动脉和穿支动脉显著收缩，软脑膜动脉血流显著下降，穿支动脉血流代偿性恢复；微静脉和软脑膜静脉管壁塌陷，血流量显著下降；毛细血管前微动脉和后微静脉显著收缩，血流速度下降，血流量下降；毛细血管呈现广泛性收缩，血流速度下降，血流量下降。无论是周细胞胞体覆盖区域，还是单纯由周细胞足突覆盖的毛细血管，都出现显著收缩，且两个部位的收缩程度无显著差异（图18）。
急性缺血性卒中再通后各级血管存在血流动力学异常，尤其是毛细血管前微动脉、后静脉的显著收缩，可能是导致再通后微循环障碍的重要机制。本研究在更多生理的状态下未能观察到周细胞收缩与毛细血管无复流的直接关系，后期需要进一步结合周细胞敲除/药物干预方法，探究周细胞收缩在急性缺血性卒中再通后无复流的作用及机制。
图17. 皮层脑血管网络不同层次与分级[47]
图18. 急性缺血性卒中再通后毛细血管广泛性收缩及微循环障碍[47]
小 结
回眸2022，CSVD相关研究取得的各种进展，我们见证了两个重要规范的敲定、一系列临床试验的结果、相关免疫代谢研究的突破、潜在血管的新靶点的发现、长期预后研究的提出、血栓炎症机制的探索等等。我们将在新的一年，带着过去一年的成果，迈向新的挑战，我们也希望能有更多中国CSVD的临床研究走向世界的舞台。
参考文献：
39. Cai M， Jacob MA， Van Loenen MR， et al. Determinants and Temporal Dynamics of Cerebral Small Vessel Disease: 14-Year Follow-Up [J]. Stroke， 2022， 53(9): 2789-2798.
40. Verburgt E， Janssen E， Jacob MA， et al. Role of small acute hyperintense lesions in long-term progression of cerebral small vessel disease and clinical outcome: a 14-year follow-up study [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2022，
41. Kuo CY， Tai TM， Lee PL， et al. Improving Individual Brain Age Prediction Using an Ensemble Deep Learning Framework [J]. Frontiers in psychiatry， 2021， 12(626677.
42. Lee PL， Kuo CY， Wang PN， et al. Regional rather than global brain age mediates cognitive function in cerebral small vessel disease [J]. Brain Commun， 2022， 4(5): fcac233.
43. Habes M， Pomponio R， Shou H， et al. The Brain Chart of Aging: Machine-learning analytics reveals links between brain aging， white matter disease， amyloid burden， and cognition in the iSTAGING consortium of 10，216 harmonized MR scans [J]. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association， 2021， 17(1): 89-102.
44. Widimsky P， Snyder K， Sulzenko J， et al. Acute ischaemic stroke: recent advances in reperfusion treatment [J]. Eur Heart J， 2022，
45. Ng FC， Churilov L， Yassi N， et al. Prevalence and Significance of Impaired Microvascular Tissue Reperfusion Despite Macrovascular Angiographic Reperfusion (No-Reflow) [J]. Neurology， 2022， 98(8): e790-e801.
46. Nie X， Leng X， Miao Z， et al. Clinically Ineffective Reperfusion After Endovascular Therapy in Acute Ischemic Stroke [J]. Stroke， 2022，
47. Qiu B， Zhao Z， Wang N， et al. A systematic observation of vasodynamics from different segments along the cerebral vasculature in the penumbra zone of awake mice following cerebral ischemia and recanalization [J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2022， 271678x221146128.
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