首都医科大学附属北京安贞医院 王绿娅

　　FH的危害及研究意义

　　FH是开展动脉粥样硬化相关疾病研究的最佳模型，是最严重的遗传代谢性疾病，临床表现以LDL-C浓度大幅升高、多部位皮肤黄色瘤及早发动脉粥样硬化和冠状动脉疾病为主要特征，是早发冠心病的重要危险因素，国际上十分重视对FH的研究。FH患者的动脉粥样硬化进程可显著加速，其病理改变从儿童时期已开始，早期诊断，并积极降低LDL-C，对预防早发冠心病有重大意义。FH分为纯合型与杂合型，现在更多强调要关注可防可治的杂合型。鉴于我国承受的遗传负荷较重，约有270万潜在FH患者，对杂合型FH早期诊断并积极降低其LDL-C可有效延缓动脉粥样硬化，预防冠状动脉疾病的发生。此外，研究FH对优生咨询、产前诊断及基因治疗均有潜在价值，而积极寻找新基因和发现胆固醇新代谢机制更是能为我们提供新的治疗靶点。但我国对FH的临床及基础研究相对不足，在中国开展FH研究具有重要意义。

　　FH的诊断

　　针对FH各国都制订了相应的诊断标准，其中我国FH的临床诊断标准是：成人TC>7.8 mmol/L或LDL-C>4.4 mmol/L；年龄不足16岁的儿童及青少年TC>6.7 mmol/L。其中，患者或亲属有腱黄色瘤者+TC>16.7 mmol/L为纯合子型FH；未达纯合子标准者为杂合型FH。就FH的病因而言，研究显示多基因遗传因素参与发病，基因诊断方法PCR+一代测序成为筛查与诊断的金标准。但该方法较费时、费力；二代测序法，通过全基因组扫描确定致病基因区域，或通过外显子组测序直接检测突变位点，但费用高、周期长。最新的靶向外显子捕获技术可仅筛选相关基因外显子，可极大缩小测序范围，为FH的筛查与诊断提供了很好的新选择。通过行基因筛查与诊断，发现致病基因突变，能预测FH患者的遗传风险，并解释FH患者LDL-C的增高机制。

　　FH最新国际指南聚焦

　　概览有关FH的最新国际指南可见：2013年，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次发布FH诊治共识；随后国际FH基金会首次对世界上所有的FH指南及共识进行整合，发布了整合指南。2014年，EAS又专门发布了纯合FH诊疗意见书，为FH的临床诊治提供了专业且权威的指导。

　　2013 EAS版FH诊治共识强调，全球FH诊断率及治疗率非常低，亟需加强FH的诊治工作。不建议采用现有心血管评分量表评价FH风险，而强调 “累积LDL-C负担”这一新概念，并推荐根据荷兰评分（DLCN）进行临床诊断，强调儿童的最佳筛查年龄为2~10岁，因为按照积累的胆固醇负担概念，2岁需开始进行筛查，10岁需开始干预。

　　FH治疗现状解析

　　目前，FH的治疗主要有以下几种策略及方法：①饮食控制，低脂、低糖饮食；②应用传统及新型降血脂药物；③LDL分离术，通过血液透析加速降LDL，从而改善心血管病变；④肝脏移植，通过移植正常肝脏组织，排除LDL；⑤基因疗法，转入正常基因，达到干预效果。目前最新观念对纯合FH患者更加积极，认为LDL分离术不是终末期治疗措施；肝脏移植可使纯合子FH患者胆固醇恢复正常，主动脉钙化消失；对纯合FH的治疗必须大胆行动。就药物治疗而言，可选用传统药物及一些新药。其中，传统药物他汀类药物可通过抑制HMG-CoA还原酶，降低TC及LDL-C；胆固醇吸收抑制剂依折麦布可作用于小肠NCP1L1，降低LDL-C；抗氧化剂普罗布考也可降低LDL-C，消除皮肤及肌腱黄色瘤；贝特类药物可提高脂肪酶活性，降低TG和VLDL；隶属B族维生素的烟酸类药物，可降低TG及VLDL，升高HDL。而微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂如洛美他派、第二代反义核酸药物apoB-100抑制剂米泊美生以及PCSK9单克隆抗体等新型药物用于治疗FH也在临床研究中。

　　中国FH研究概览

　　王绿娅教授所领导的研究团队在院所领导的支持以及国家自然科学基金连续资助下，在FH研究领域开展了大量工作，涉及纯合FH患儿心血管临床随访、脂代谢相关基因靶向外显子重测序方法建立、新突变体功能体外测定、新致病基因筛选以及FH高危胎儿产前诊断等方面，为我国FH的诊疗提供了相应证据，发表了大量文章，作出一定贡献，积极呼吁更多医生关注FH。