讨论

　　ALPS-AMI研究结果的首次发布立即引发专家热议，大家关注的重点主要集中在以下两点：

　　1. 普伐他汀所代表的亲水性他汀具有良好的心血管保护作用

　　尽管普伐他汀降低LDL-C的效力弱于阿托伐他汀，但其对继发性心血管事件的保护作用并不劣于阿托伐他汀，这是比较亲脂性他汀和亲水性他汀效力和安全性的第一个随机临床试验。本研究结果得到基础研究和临床研究领域的其他研究的支持。例如，在狗的缺血-再灌注损伤模型中，与亲水性的普伐他汀相比，亲脂性他汀强化了心肌顿抑与三磷酸腺苷减少的关联，这表明，亲水性他汀的心脏保护效应可能强于亲脂性他汀，对接受AMI后再灌注治疗的患者尤为如此。

　　在MUSASHI-AMI研究中，亲水性的普伐他汀在预防新发Q波和减少心血管事件方面均优于亲脂性他汀。亦有研究报告显示，当与阿托伐他汀联合应用时，氯吡格雷抑制血小板聚集的作用将被减弱，其原因可能是阿托伐他汀竞争性抑制肝脏细胞色素P4503A4（CYP3A4）的活化，从而减少了氯吡格雷向具有药理学作用的活化形式转化。

　　有些研究表明，亲脂性他汀预防心血管事件的作用可能优于亲水性他汀，其原因可能是多方面的，如抑制炎症前细胞因子的产生和基质金属蛋白酶的表达。PROVE-I研究对阿托伐他汀和普伐他汀进行了“头对头”的比较，结果表明，采用脂溶性阿托伐他汀80 mg/d对急性冠状动脉综合征患者行降脂治疗对死亡和心血管事件的保护作用优于40 mg/d普伐他汀，但两治疗组随访过程中的差异主要体现在LDL-C水平（62 mg/dL vs. 95 mg/dL）上，而非他汀水溶性的大小，该临床试验的他汀剂量也远高于日本的常规临床剂量。

　　本研究将随访过程中的LDL-C保持在相同水平（<100 mg/dL），且两组受试者服用的他汀剂量相似（常规临床剂量范围），在此前提下，亲水性普伐他汀的心脏保护效应并不差于亲脂性阿托伐他汀（普伐他汀组主要终点事件发生率略低于阿托伐他汀组），该结果对临床实践具有重要的指导意义。

　　2. 普伐他汀潜在的其他临床获益值得关注

　　同位素标记给药后大鼠的全身自显影照片显示，普伐他汀高选择性分布于肝脏（图2），与脂溶性他汀的体内分布呈现明显差异。如图3所示，普伐他汀为水溶性，难以通过细胞脂质层进入细胞内，但肝细胞表面的特殊转运蛋白可运载普伐他汀进入并聚集于肝细胞内部，从而表现出高度肝脏选择性的生物学效应。

　　1）降低他汀副作用的潜在机制  由于胆固醇及胆固醇合成途径的其他产物是维持机体机能的重要物质，因此尽量减少对于肝外组织胆固醇合成的影响将降低他汀类的副作用。与脂溶性他汀--辛伐他汀相比，普伐他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成（图4），因此既有效降低血清胆固醇水平，又避免了对于肝外组织的不利影响，从而减少相关不良反应的发生。普伐他汀具有完全不通过肝内CYP450代谢的独特代谢途径，也可能有利于患者的长期安全用药。

　　2）普伐他汀可能为安全用药提供重要保证  由于使用他汀类药物的患者一般都需长期用药，普伐他汀的肝选择性可能未患者长期用药安全性提供保障。如图5所示，75岁以上患者近一半至少同时应用5种药物，用药风险明显增加。据统计，一半以上的处方药均通过CYP3A4通路代谢，而普伐他汀代谢通路有所不同，故出现药物间相互作用的可能性可大为降低（图6）。

　　基于上述讨论，专家们一致认为，ALPS-AMI研究有力回答了亲水性与他汀在冠心病二级预防的效应的关系，不但明确了亲水性对冠心病二级预防的价值，而且提示了普伐他汀在用药安全性上可能的临床获益，为研究的深入与开展以及未来的临床用药提供了有益的借鉴。