前言 
     急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征。ACS发病急，病情危重，病死率高。据统计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年来，我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势。随着冠脉血管血运重建技术，如经皮冠脉介入术（PCI）和冠状动脉搭桥术（CABG）的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物。随着对凝血机制的深入研究和药物设计的进展，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现，磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者。临床试验证据显示，与传统的抗凝治疗比较，磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时，明显减少出血的发生，死亡率也大大降低。为进一步优化ACS患者的抗凝治疗，使临床医师充分了解并合理使用磺达肝癸钠，此共识将简要回顾磺达肝癸钠的药理学特性和临床研究资料，根据已有的循证医学证据提出合理应用磺达肝癸钠的指导建议。 吉林大学第一医院心血管科丛晓强
临床应用的建议和证据
1.NSTEACS
     对于非ST段抬高ACS患者，建议首先进行危险分层，高危患者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入治疗。无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，可以选择UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定。
    如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。
    如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。
    对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。
    如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。
    磺达肝癸钠在NSTACS患者中进行了大量的研究。早期一项2期临床研究，PENTUA （The Pentasaccharide in Unstable Angina）研究在1138例ACS患者比较了4个剂量磺达肝癸钠（2.5、4、8和12 mg，每日1次皮下注射）和依诺肝素（1 mg/kg每日2次皮下注射），治疗3～8天的疗效和安全性。第9天时磺达肝癸钠2.5 mg组复合终点（死亡、MI和复发性缺血事件）发生率显著低于依诺肝素组（27.9％ VS 35.7％，p＜0.05），而高剂量（4、8和12 mg）磺达肝癸钠组与依诺肝素组在第9天和30天时的复合终点发生率相似。出血发生率在各治疗组间的差异无统计学显著性，其中磺达肝癸钠2.5 mg组与依诺肝素组均无大出血事件24。该研究确立2.5 mg/d作为ACS患者3期研究的标准剂量。 
    OASIS-5（The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes）研究奠定了磺达肝癸钠在NSTEASC患者抗凝治疗的地位。该研究为随机、双盲对照、平行组设计的国际研究，共纳入20 078例不稳定心绞痛或NSTEMI患者。结果显示，磺达肝癸钠（2.5 mg/d 皮下注射≤8天）在降低9天时的死亡、MI或者顽固性心肌缺血事件的主要终点不劣于依诺肝素 （1 mg/kg一天两次，肾功能不全患者一天一次），其疗效可维持长达6个月。9天时，磺达肝癸钠组的严重出血事件发生率显著低于依诺肝素组(2.2％ vs. 4.1％，p＜0.001)，其中磺达肝癸钠组致死性出血的患者为7例，显著低于依诺肝素组（22例）(p＝0.005)。9天时死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血或严重出血组成的联合终点，磺达肝癸钠组发生率为7.3％，在依诺肝素组为9.0％(p＜0.001)。30天时磺达肝癸钠组死亡率显著低于依诺肝素组，主要来自严重出血的降低。但是磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9％ vs. 0.4％，P＝0.001）。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、肌酐水平以及GRACE评分，结果均有利于磺达肝癸钠25。ESC指南中在非急症情况下如果尚未决定是否采用早期有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠（IA）。ACC/AHA指南中对保守策略推荐推荐磺达肝癸钠（IB）并对出血风险增加的患者更推荐使用（IB）。
    中国340例亚组分析显示，磺达肝癸钠组在第9天的联合终点（治疗与国家亚组的交互作用P＝0.414）及大出血事件的发生率（治疗与国家亚组的交互作用P＞0.40）与全球结果一致。因此，此研究结果可适用于中国人群。 2.STEMI
    STEMI患者在发病12小时内应该积极给予再灌注治疗，直接PCI或静脉溶栓治疗。对于没有进行再灌注治疗或就诊较晚丧失早期再灌注治疗时机的患者均应该积极进行抗凝治疗。
    STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。
    STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。
    STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。
    PENTALYSE是一项多中心、随机开放Ⅱ期临床试验，333例STEMI患者采用tpa溶栓，随机分为普通肝素组和3个剂量磺达肝癸钠组[首次静脉推注，以后每天一次皮下注射，分别为4～6 mg、6～10 mg或10～12 mg]，冠脉造影结果显示，各组90 min心肌梗死溶栓（TIMI）血流3级血流的比例相似，但磺达肝癸钠组5～7天梗死血管再闭塞比例明显低于UFH。主要的安全性终点（颅内出血和输血）两组相似。
    OASIS-6研究是一项在STEMI患者中评价磺达肝癸钠与对照治疗的疗效和安全性的国际、随机、双盲对照、平行组研究，共纳入12 092例STEMI患者，在症状发生12～24 h内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或UFH）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠分别使9天、30天和研究结束（3～6个月）的联合终点的相对风险分别降低17％、14％和12％(p＜0.01)。第30天时，磺达肝癸钠组死亡率为7.8％，对照组为8.9％(p＝0.03)。尽管两组间总的严重出血发生率无显著差异，但出血性心包填塞发生率在磺达肝癸钠组显著低于对照组（0.46％ vs. 0.79％，P＝0.02）。分层分析显示，磺达肝癸钠与安慰剂比较更优，但与UFH比较没有显著性差异。
    该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用链激酶溶栓。4415例患者随机在磺达肝癸钠或安慰剂，1021例患者随机在磺达肝癸钠或普通肝素。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组低于对照组，严重出血危险明显下降，无论对于UFH还是安慰剂，结果均一致。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。 
    在2867例未进行再灌注治疗的患者中，磺达肝癸钠的疗效和安全性也优于对照组。而在接受直接PCI治疗的患者，磺达肝癸钠组导管血栓和急性血栓并发症增加。
    ACC/AHA及ESC STEMI指南对接受非再灌注治疗患者均推荐磺达肝癸钠（IB）。ACC/AHA指南对接受纤维蛋白溶解再灌注治疗患者推荐磺达肝癸钠（IB）。ESC指南对接受链激酶溶栓治疗患者推荐磺达肝癸钠（IIaB）。 
    中国1488例亚组分析显示，磺达肝癸钠组在降低第30天的死亡、再发心肌梗死事件及大出血事件的发生率与全球总体结果一致（治疗与国家亚组的交互作用 p=0.412）。因此，此研究结果也适用于中国人群。
3.PCI治疗
    相当一部分早期未进行PCI的ACS患者中，可能需要进行冠脉造影或延迟PCI，包括选择保守治疗的NSTEACS患者，溶栓后的择期造影或补救性PCI，以及早期没有再灌注治疗的患者。在造影或PCI术之前接受磺达肝癸钠抗凝治疗以及在术后继续磺达肝癸钠抗凝治疗的患者。 患者如已经给予磺达肝癸钠，并拟行造影或PCI术，建议术中追加普通肝素，50～100 IU/kg。
    PCI术后，如果使用血管闭合器或经桡动脉途径可立即拔除鞘管，如未使用闭合器，需距上次注射磺达肝癸钠6小时后拔除。拔除鞘管后重新开始用磺达肝癸钠治疗的时间不早于拔除鞘管后2小时。
    ASPIRE研究对350例行择期或紧急PCI的患者随机分为磺达肝癸钠2.5 mg组、5.0 mg组或UFH。结果显示，磺达肝癸钠组与UFH组的复合有效性终点（随机化后48小时内首次发生的死亡、心肌梗死（再梗死）、紧急血运重建和需要临时给予糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的发生率相似（均为6.0％），并且磺达肝癸钠在诱导凝血酶生成的标志物持续减少方面显著优于UFH（p＝0.02）。无论患者是否联合糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，磺达肝癸钠组与UFH组的出血发生率较低（分别为6.4％ vs. 7.1％），但差异无显著性。