随着静坐生活方式的增高，肥胖的迅速增加，人类老龄化趋势的严峻，2型糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病对人类身心健康造成了严重的威胁，研究证实糖尿病患者主要冠脉事件发生的绝对风险是非糖尿病人群的3~4倍，此外，患有心血管疾病的患者发展至疾病后期，合并糖尿病的患者预后较非糖尿病患者预后差。此外，糖尿病防治也带来了沉重的经济负担，这些因素使人们迫切地要求在2型糖尿病发生之前就能进行有效干预。

 

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糖尿病防治需“棋先一着”
TZD依“本”而治——带来糖尿病预防希望
循证医学——TZD不负众望
糖尿病防治的未来，TZD仍坚持不懈

糖尿病防治需“棋先一着”

    大量证据表明，即使患者血糖水平未达糖尿病的诊断标准，尚处在糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损(IFG)阶段，高血糖对机体的损害就已经开始。在高血糖的早期阶段，胰岛素抵抗是疾病发生的主要因素，随后出现β细胞功能从过度分泌转向衰竭，导致2型糖尿病的发生，而且β细胞功能会在整个糖尿病病程中持续下降，所有这一切导致了心血管并发症的发生及糖尿病的最终恶化。 

    UKPDS研究中无论在单纯饮食控制、磺脲类、二甲双胍还是胰岛素治疗组，从第1年到第6年β细胞功能都持续下降，而且糖化血红蛋白(HbA1C)升高和β细胞功能下降直接相关。因此在UKPDS中，各种药物最终失效的主要原因在于β细胞功能衰竭。不难看出，胰岛素抵抗和β细胞功能降低在糖尿病及其并发症的发生发展中起关键作用。糖尿病及其并发症不仅严重影响人体身心健康，还同时造成了沉重的经济负担。因此，美国内分泌医师协会（AACE）专家共识的建议提出治疗达标不容置疑，而糖尿病患者达到并维持目标血糖需要：尽早治疗；积极调整治疗；注意餐后和空腹血糖，从而安全达到目标HbA1C；尽量减少24小时内的血糖波动。意大利Dott. Carlo B. Giorda教授在2006年中国内分泌年会的发言中明确提出，糖尿病应及早开始药物治疗，而现今治疗糖尿病的口号应该是“越早治疗，效果越好。糖化血红蛋白越低，糖尿病并发症的负担越轻。”

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    TZD依“本”而治 ——带来糖尿病预防希望

    针对糖尿病不仅仅要全面控制目标，更重要的是积极预防，而且为阻止或延缓疾病进展，必须针对糖尿病背后的病理生理原因进行防治。

    改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生发展中起重要作用，并会导致不良的心血管结局，所以在疾病早期阶段，应用改善胰岛素敏感性的干预方法是有益的。运动、减轻体重和使用胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类药物(TZD)等均可以改善IGT、IFG和糖尿病患者存在的胰岛素抵抗。TZD通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，调节参与葡萄糖或脂代谢的基因表达，达到增加胰岛素敏感性的目的，是直接增加外周靶组织胰岛素敏感性的药物。

    提高β细胞功能 UKPDS研究提示，β细胞功能衰竭可能是血糖和HbA1C升高的直接原因，而大量研究数据提示TZD类药物具有阻止β细胞功能下降的作用。

    体内和体外的研究 TZD可直接作用于β细胞，特别是PPARγ在β细胞中表达，使得TZD可以通过此途径直接影响胰岛形态和β细胞功能。TZD对β细胞的有益影响包括增强胰岛素分泌能力，提高β细胞存活率，维持β细胞数量并减少淀粉样沉积。

    临床证据 TZD有提高β细胞功能的作用：如TZD可降低患者的胰岛素原和胰岛素比值，恢复第一时相胰岛素分泌，增强β细胞对血糖变化的敏感性等。此外，TZD还可通过缓解糖、脂毒性，降低胰岛分泌胰岛素负担等途径，间接作用于β细胞，提高β细胞功能。

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    循证医学——TZD不负众望 TZD可以针对糖尿病发生发展的基本因素起作用，并且其长期有效控制血糖和HbA1C作用已得到临床的证实，随之而来的思考则是TZD能否延缓或预防糖尿病及其并发症的发生和发展? 在2型糖尿病患者中，有证据提示在二甲双胍和磺脲类药物基础上加用TZD，可延缓疾病进展至少2年。所以，基于这些研究基础，开展了一些TZD的大型、长期的临床研究。 “初试啼声”——虽留悬念，却前景无限 

    第一代TZD的研究 DPP研究（Diabetes Prevention Program）比较了生活方式干预、二甲双胍和曲格列酮对IGT患者新发糖尿病的影响。在为期3年的治疗中，与安慰剂相比，生活方式干预和二甲双胍使2型糖尿病的发生风险分别降低58%和31%，尽管曲格列酮组因药物撤市而提前终止，但在约1年的短暂治疗期间，曲格列酮使糖尿病风险降低了75%，而且其有益作用在随后4年的随访期内持续存在。然而，由于研究时间较短，因此为TZD是否能长期有效地预防糖尿病发生留下了悬念。

    新一代TZD的试验 2005年9月在希腊雅典举行的第41届欧洲糖尿病研究会(EASD)年会公布了TZD药物吡格列酮对2型糖尿病大血管并发症作用的PROactive研究，PROactive研究是第一项已公布的大型TZD(吡格列酮)治疗2型糖尿病转归研究，共纳入5238例病程处于相对晚期的2型糖尿病患者(平均糖尿病病程8年，已出现大血管并发症)，研究目的在于观察吡格列酮治疗3年对此类人群心血管事件的影响。结果显示，吡格列酮使次要复合终点(全因死亡、非致死性心梗和卒中)显著降低达16%(P=0.027)，而且需要使用胰岛素治疗的患者减少。由于入选患者处于病程相对晚期阶段（心血管并发症已经出现），而且治疗时间较短仅有3年，所以主要心血管复合终点事件未能显著降低，这一结果再次警示糖尿病必须及早进行干预治疗才能使患者获益更多。此外，PROactive试验在设计时未将TZD对疾病进展的影响纳入研究目的，因此， PROactive研究仍不能完全回答TZD是否能延缓糖尿病及其并发症的发生和发展。 TRIPOD和PIPOD研究同样显示，曲格列酮治疗可使有妊娠糖尿病史的妇女糖尿病发生风险降低55%，在改用吡格列酮后依然显示了TZD治疗的有益作用。以上结果提示，新一代TZD在安全性增高的同时，仍保证了良好的疗效：在增加胰岛素敏感性、减少胰岛素分泌需求和保护胰岛β细胞功能等方面具有与第一代TZD相同的效应。

    迎接挑战——罗格列酮不负众望 马来酸罗格列酮是新一代TZD的代表，经过大规模严格的临床试验的验证与多年的上市后安全性监测，显示出其治疗糖尿病的良好疗效和安全性，成为噻唑烷二酮类药物的领军者。罗格列酮通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖、HbA1C、胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用；改善胰岛素敏感性、改善T2DM的血脂紊乱；对血管病变可能也有作用，如降低C反应蛋白(CRP)、抑制血管平滑肌增殖、抑制细胞迁移和减轻血管炎症反应。针对罗格列酮干预能否延缓疾病进展这一问题而设计的一项大型临床研究——DREAM研究引起了人们的高度关注，而今年DREAM研究的结果公布，确证了罗格列酮不仅能有效降低血糖，而且能有效干预糖尿病进程。

    DREAM研究 始于2001年的DREAM(Diabetes REdution Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication)研究是首个评价TZD是否能延缓IFG/IGT向2型糖尿病进展的大型研究。来自全球21个国家191个研究中心的5000余例IFG和(或)IGT个体入选该研究，所有入选者罹患糖尿病的风险为5%/年。在14~20天的安慰剂导入期后，患者随机进入罗格列酮(8 mg/d)或安慰剂和雷米普利(15 mg/d)或安慰剂治疗的2×2析因设计（图1 罗格列酮可有效预防糖尿病<