摘要：胰岛素抵抗是2型糖尿病及代谢综合征发生与发展的重要病理环节，胰岛素增敏剂成为治疗糖尿病、改善胰岛素抵抗的重要药物，其中以噻唑烷二酮（TZD）类药物作用最为明显，与其激动过氧化物酶体增殖物受体γ（PPARγ）有关。其它胰岛素增敏剂还包括有双胍类降糖药物、ACEI及烟酸类、纤维酸衍生物（贝特类）调脂药物等。 2型糖尿病是胰岛素抵抗（IR）和胰岛功能障碍相互作用的结果。IR广义是指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。IR既是2型糖尿病发生和进展的关键性驱动因素，又是引起一系列代谢异常如代谢综合征（MS），从而导致心血管并发症的核心。改善IR是治疗代谢综合征、糖尿病临床方案不可或缺的一部分，所以不断开发胰岛素增敏剂已成为当今的一个热点。

1噻唑烷二酮类药物

    1.1作用及机制 噻唑烷二酮（TZD）类药物主要包括有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、恩格列酮等一系列化合物。它们结构类似，都有一个噻唑烷-2，4- 二酮的结构，作用也相似，均可以改善胰岛素抵抗。研究证实，TZD类药物可以多方位地增加胰岛素敏感性，既可以加强肝脏葡萄糖转运蛋白向细胞膜的转位，促进糖原合成，抑制糖异生，还可以加强肌肉摄取葡萄糖的功能，并可以加强脂肪组织葡萄糖的氧化及其向脂质转化。 
 
    TZD类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的选择性激动剂，其增敏机制与核受体PPAR关系密切。PPARγ是细胞代谢尤其是脂质代谢的关键核转录因子，为核受体PPAR家族中的一员。活化的PPARγ可以激活一些由胰岛素通过特殊转录因子调节的基因，增强其转录活性，并可以与一些原本由胰岛素应答片段覆盖的位点相互作用，抑制其活性，还可以诱导一些基因的表达，其表达产物可为胰岛素作用的靶蛋白，如葡萄糖转运蛋白等。 PPARγ主要表达在脂肪组织，而在骨骼肌、肝脏中仅有少量表达。PPARγ可以促进脂肪酸进入脂肪组织、降低其血浆浓度，避免过多的脂肪酸堆积在肝脏和骨骼肌，从而间接改善胰岛素抵抗。PPARγ还可以通过调控脂肪源性激素的分泌，如降低肿瘤坏死因子α、增加脂联素水平，改善机体胰岛素敏感性。

    1.2相关药物 TZD类药物是真正意义上的胰岛素增敏剂，其研究发展已有20多年的历史。早在上世纪80年代初在寻求更有效的贝特类药物中，就已意外发现TZD类药物有明显的胰岛素增敏作用，其降糖作用与高胰岛素血症平行。第一个TZD类药物环格列酮在1982年合成，但因其疗效低、副作用大而被淘汰。 曲格列酮是世界上第一个临床用于治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂，1996年获得FDA批准，在日本、美国和英国上市销售。该药能明显增加胰岛素受体数量、加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用。曲格列酮的上市曾被誉为“糖尿病治疗学上的重大进步”，但因其后在临床运用中发现严重肝脏毒性而在2000年停用。 罗格列酮于1999年5月获得FDA批准上市，临床研究表明，罗格列酮可使2型糖尿病患者空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白下降，维持降糖效果可达30个月以上。在血糖控制差的2型糖尿病患者中应以早期联合治疗为基础。在糖尿病发病早期应用罗格列酮有利用于保护β细胞功能。最近一项临床试验选择了190例血糖控制欠佳、未服药的2型糖尿病患者，使其接受了为期24周的罗格列酮/二甲双胍固定剂量联合治疗，从罗格列酮/二甲双胍4 mg/1000 mg开始治疗，每4周增加2 mg/500 mg，直到每天最大剂量8 mg/2000 mg。在第24周的评估中发现，HbA1c显著下降4%，FPG显著下降139 mg/dl。RECORD中期研究显示，罗格列酮可持久降低血压，同时STUDY137研究还发现罗格列酮长期治疗对2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者具有潜在益处，对心血管危险因素如C反应蛋白和微量白蛋白尿等的改善具有积极作用，提示罗格列酮作为胰岛素增敏剂，直击胰岛素抵抗，在控制血糖的同时，还具有改善多种心血管危险因素的作用。目前该药已广泛应用于临床。

    吡格列酮于1999年7月经FDA批准上市，有明显的胰岛素增敏作用，其降糖作用比曲格列酮强十倍，与其他糖尿病治疗药物并用有协同作用，能够增加对血糖的控制或降低胰岛素的用量。在一项连续使用该药治疗3月的临床试验中未发现有出现肝脏毒性的病例，因而有专家认为该药是治疗2型糖尿病药物中最安全的药物之一。另外，吡格列酮能够降低游离脂肪酸和甘油三酯，升高高密度脂蛋白水平，这一作用强于罗格列酮。同时，吡格列酮还可以促进脂肪细胞分泌脂联素，增加其表达。 目前处于研制开发阶段的TZD类化合物还包括有DRF-2593、KRP-297等口服药物。KRP-297具有激动PPARγ和PPARα受体的双重作用，可以提高胰岛素敏感性，改善脂质代谢，降低甘油三酯，并增加高密度脂蛋白含量，目前已在日本和美国进入Ⅲ期临床试验阶段。DRF-2593在欧洲已经进行了Ⅱ期临床试验，显示了较好的结果。

    Muraglitazar、T-131及AZ242是目前正在研制开发的非TZD类化合物，但都具有PPARγ激动作用。其中，Muraglitazar为4-烷氧△S基取代的氨基乙酸类似物，具有PPARγ/α双重激动作用，是Glitazars类（具有PPARγ/α双重激动作用类药物）降糖药的第一个合成药，提高胰岛素敏感性的作用十分显著，已完成Ⅲ期临床试验，其降HBA1c和调脂作用优于吡格列酮，但致体重增加、水肿等不良反应又相对明显。另有报道Muraglitazar使心血管疾病危险倍增，所以该药目前受到争议。T-131作用机理不同于其它PPARγ类似物，动物实验显示其效果和安全性比罗格列酮更好，具有明显的胰岛素增敏作用。AZ242为α-乙基苯丁酸衍生物，是PPARγ/α双重激动剂，有明显的胰岛素抵抗改善作用，可显著降低血糖、甘油三酯，目前正在进行Ⅲ期临床试验。

2 双胍类药物

    双胍类药物早在20世纪50年代就已用于2型糖尿病的治疗，包括有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等，其中以二甲双胍应用最为广泛。二甲双胍并不刺激β细胞分泌胰岛素，用药后血中胰岛素浓度无明显变化，它能在不增加血胰岛素水平的情况下降低血糖，并使外周组织尤其是肝脏对胰岛素的敏感性提高15%*9*130%。其作用机制主要是抑制浆膜蛋白-1(CP-1)，解除其对胰岛素受体R亚单位酪氨酸激酶活性及下游信号转导的抑制，并抑制肝糖输出及增加外周组织葡萄糖的摄取和利用。减少葡萄糖在肠道的吸收，抑制胰高血糖素的释放。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已证实二甲双胍能明显减少T2DM的相关终点事件，尤其对心、脑血管有保护作用。还被用于治疗多囊卵巢综合征以及非酒精性脂肪肝等疾病。

3 血管紧张素转化酶抑制剂

    血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）有明确的改善胰岛素抵抗的作用，这已被大量临床和实验证明。许多研究表明，ACEI不仅可以降低血压，还能降低血糖和改善糖耐量，并有明显的心脏、肾脏保护作用。ACEI增加胰岛素的敏感性的机制主要是通过扩张周围血管来增加骨骼肌的血流量，从而提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。在伴有高血压的2型糖尿病患者，ACEI与胰岛素联合应用，可以减少胰岛素的用量。

4 烟酸类、纤维酸衍生物(贝特类)

    烟酸类的烟酸及烟酸肌醇酯、纤维酸类的非诺贝特等，可以改善胰岛素抵抗，其作用机制是影响胆固醇和甘油三酯的代谢，抑制游离脂肪酸的释放，从而改善外周组织对葡萄糖的摄取和利用，并减轻游离脂肪酸对β细胞的脂毒性。

5 其它

    如胰高血糖素样肽-1是一种结构上高度保守的重要生理活性肽，抑制胰高血糖素的分泌，促进葡萄糖诱发的胰岛素释放，增加胰岛素敏感性。胰岛素酶降解抑制剂、α受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等也具有增加胰岛素敏感性的作用，其作用机制有待进一步研究。 另外，一些针对胰岛素信号转导通路各靶点的药物也有了相应的发展。如胰岛素受体激活剂（IZA）能选择性激活胰岛素受体的酪氨酸激酶，继之激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）和蛋白激酶B（PKB），但此类药物目前尚处于动物实验阶段。蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP-1B )抑制剂可抑制胰岛素受体的去磷酸化，从而延长和扩大胰岛素关键性的早期信号的转导，此类药物正在开发和研究中。钒是有效的PT-1 B抑制剂，但有厌食及肾毒性等副作用。11β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)抑制剂、糖原合成酶激酶-3 (GSK-3 )抑制剂等也正处于研制开发阶段中。 此外，尚有一些中药目前临床发现具有胰岛素增敏剂样作用，实验也发现某些中药有效成份可增加胰岛素的敏感性，如黄芪多糖、小檗碱可以增加葡萄糖转运蛋白4的表达、转位，加强脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，其中黄芪多糖还可以促进脂肪细胞的分化，作用与PPARγ激动剂罗格列酮作用相似。 

结语：胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的重要病理基础，同时也是代谢综合征脂代谢紊乱、肥胖、高血压、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症等疾病的共同发病土壤。改善胰岛素抵抗成为上述代谢性疾病治疗的关键，不仅可以降低血糖，还可以控制血压、调节血脂，多方面改善心血管危险因素，阻止或延缓各类并发症的进程。因而，直接提高胰岛素敏感性的药物具有很好的发展应用前景。但目前对这类药物的认识还不全面，其疗效和安全性有待临床进一步评估，作用机制尚需进一步探讨明确。